Il existe quatre catégories de signalisation chimique trouvées dans les organismes multicellulaires : la signalisation autocrine, la signalisation paracrine, la signalisation endocrinienne et la signalisation directe à travers les jonctions communicantes. La principale différence entre les différentes catégories de signalisation est la distance parcourue par le signal pour atteindre la cellule cible.

De plus, les molécules d’adhésion cellulaire sont capables de transduire des signaux biochimiques à travers la membrane plasmique pour réguler les fonctions cellulaires.

Les signaux des cellules distantes sont appelés signaux endocriniens et proviennent des cellules endocrines. Ces types de signaux produisent généralement une réponse plus lente mais ont un effet plus durable.

Les signaux qui agissent localement entre les cellules proches les unes des autres sont appelés signaux paracrines. Les signaux paracrines se déplacent par diffusion à travers la matrice extracellulaire. Ces types de signaux suscitent généralement des réponses rapides qui ne durent que peu de temps. Afin de maintenir la réponse localisée, les ligands paracrines sont généralement rapidement dégradés par les enzymes ou éliminés par les cellules voisines. La suppression des signaux rétablit le gradient de concentration pour la molécule de signal, leur permettant de diffuser rapidement à travers l’espace intracellulaire si elle est à nouveau libérée. Dans la signalisation paracrine, les protéines diffusibles sont appelées facteurs de croissance et de différenciation.

La signalisation autocrine se produit lorsqu’une cellule répond à sa propre molécule de signalisation. La signalisation autocrine se produit souvent avec d’autres types de signalisation. Par exemple, lorsqu’un signal paracrine est libéré, la cellule de signalisation peut répondre au signal avec ses cellules voisines.

Le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), produit par les cellules de carcinome, agit de façon paracrine sur les cellules endothéliales et présente une activité autocrine sur les cellules de carcinome. Une boucle VEGF/VEGFR2 intracellulaire autocrine favorise la survie cellulaire, tandis que la signalisation paracrine VEGF est nécessaire pour la prolifération, la migration et la différenciation. Généralement, le VEGF stimule les cellules endothéliales à dégrader la matrice extracellulaire, à proliférer, à migrer et à former des tubes, et agit comme un facteur de survie des cellules endothéliales. C’est un puissant facteur angiogénique associé à la progression tumorale et aux métastases dans de nombreuses tumeurs malignes.

La famille de facteurs de croissance EGF exerce ses effets de manière autocrine et paracrine en libérant des métalloprotéases. Le facteur de croissance épidermique EGF est largement distribué dans les fluides corporels. L’EGF stimule la synthèse des composants de la matrice extracellulaire tels que la fibronectine, le collagène et les glycosaminoglycanes.

Les récepteurs du facteur de croissance épithélial sont présents en plus grand nombre sur les cellules épithéliales et également présents en nombre élevé sur les fibroblastes et les cellules endothéliales.

Les molécules de signalisation hydrophiles fonctionnent généralement en se liant à la partie extracellulaire d’une protéine réceptrice. Le signal est ensuite transduit à travers la membrane.

Les molécules de signalisation hydrophobes diffusent généralement à travers la membrane plasmique et interagissent avec les récepteurs intracellulaires. De nombreux récepteurs intracellulaires sont des facteurs de transcription qui interagissent avec l’ADN dans le noyau et régulent l’expression des gènes.

L’oxyde nitrique est un puissant vasodilatateur qui peut être synthétisé et libéré par l’endothélium vasculaire, certains nerfs autonomes et d’autres tissus.

Les seconds messagers sont de petites molécules qui propagent un signal après qu’il a été initié par la liaison de la molécule de signalisation au récepteur. Ces molécules aident à diffuser un signal à travers le cytoplasme en modifiant le comportement de certaines protéines cellulaires.

La pléiotropie est la propriété d’un seul gène ou d’une protéine à agir de multiples façons.

Les récepteurs intracellulaires se trouvent dans le cytoplasme de la cellule et répondent à des molécules de ligand hydrophobes capables de traverser la membrane plasmique. Une fois à l’intérieur de la cellule, bon nombre de ces molécules se lient à des protéines qui agissent comme régulateurs de la synthèse d’ARNm pour médier l’expression des gènes. Lorsque le ligand se lie au récepteur interne, un changement de conformation expose un site de liaison à l’ADN sur la protéine. Le complexe ligand-récepteur se déplace dans le noyau, se lie à des régions régulatrices spécifiques de l’ADN chromosomique et favorise l’initiation de la transcription. Les récepteurs intracellulaires peuvent influencer directement l’expression des gènes sans avoir à transmettre le signal à d’autres récepteurs ou messagers.

Les récepteurs transmembranaires sont des protéines de surface cellulaire, ancrées à la membrane ou intégrales qui se lient à des molécules de ligand externes. Ce type de récepteur traverse la membrane plasmique et effectue la transduction du signal, convertissant un signal extracellulaire en un signal intracellulaire. Les ligands qui interagissent avec les récepteurs de la surface cellulaire n’ont pas à pénétrer dans la cellule qu’ils ciblent. Les récepteurs de surface cellulaire sont également appelés protéines ou marqueurs spécifiques aux cellules, car ils sont spécifiques à des types cellulaires individuels. Chaque récepteur de surface cellulaire a trois composants principaux : un domaine externe de liaison au ligand (domaine extracellulaire), une région couvrant la membrane hydrophobe et un domaine intracellulaire à l’intérieur de la cellule. La taille et l’étendue de chacun de ces domaines varient considérablement, selon le type de récepteur. Les récepteurs de surface cellulaire sont impliqués dans la plupart des signaux dans les organismes multicellulaires. Il existe trois catégories générales de récepteurs de surface cellulaire : les récepteurs liés aux canaux ioniques, les récepteurs liés aux protéines G et les récepteurs liés aux enzymes.

Les récepteurs liés aux protéines G se lient à un ligand et activent une protéine membranaire appelée protéine G. La protéine G activée interagit alors avec un canal ionique ou une enzyme dans la membrane. Tous les récepteurs liés aux protéines G ont sept domaines transmembranaires, un domaine extracellulaire, un domaine intracellulaire, 3 boucles intracellulaires, 3 boucles extracellulaires et un site de liaison aux protéines G.

Les protéines G sont des protéines spécialisées capables de se lier au GTP et au GDP. Certaines protéines G, telles que la protéine de signalisation Ras, sont de petites protéines avec une seule sous-unité. Cependant, les protéines G qui s’associent aux récepteurs couplés aux protéines G sont hétérotrimériques, ce qui signifie qu’elles ont trois sous-unités différentes : une sous-unité alpha, une sous-unité bêta et une sous-unité gamma. Deux de ces sous-unités – alpha et gamma – sont attachées à la membrane plasmique par des ancres lipidiques.

L’activation d’une seule protéine G peut affecter la production de centaines voire de milliers de molécules messagères secondaires. Les seconds messagers – tels que l’AMP cyclique [AMPc], le diacylglycérol [DAG] et l’inositol 1, 4, 5-triphosphate [IP3] – sont de petites molécules qui initient et coordonnent les voies de signalisation intracellulaire. Une cible particulièrement courante des protéines G activées est l’adénylyl cyclase, une enzyme associée à la membrane qui, lorsqu’elle est activée par la sous-unité α liée au GTP, catalyse la synthèse du second messager AMPc à partir de molécules d’ATP. Chez l’homme, l’AMPc est impliqué dans les réponses aux entrées sensorielles, aux hormones et à la transmission nerveuse, entre autres.

La protéine kinase A est une protéine activée par l’AMP cyclique. La protéine kinase A est impliquée dans les voies de transduction du signal et phosphoryle les protéines en ajoutant un groupe phosphate. Les canaux calciques sont activés par phosphorylation cyclique dépendante de l’AMP.

La phospholipase C est une autre cible courante des protéines G activées. Cette enzyme associée à la membrane catalyse la synthèse de deux seconds messagers – DAG et IP3 – à partir du lipide membranaire phosphatidyl inositol (PIP2).

Lorsque IP3 se lie à son récepteur, le calcium est libéré dans le cytosol, activant ainsi divers signaux intracellulaires régulés par le calcium. Le DAG fonctionne comme un activateur allostérique de la protéine kinase C (PKC). La protéine kinase C comprend une famille de sérine/thréonine protéine kinase, qui jouent un rôle important dans la régulation de la prolifération dans de nombreux types cellulaires.

Un exemple de récepteur lié à une enzyme est le récepteur de tyrosine kinase. Une kinase est une enzyme qui transfère les groupes phosphate de l’ATP à une autre protéine. Un récepteur tyrosine kinase est un récepteur lié à une enzyme avec une seule région transmembranaire et des domaines extracellulaires et intracellulaires. Le récepteur de la tyrosine kinase transfère les groupes phosphate aux molécules de tyrosine. Premièrement, les molécules de signalisation se lient au domaine extracellulaire de deux récepteurs de tyrosine kinase proches. Les deux récepteurs voisins se lient alors ou se dimérisent. Des phosphates sont ensuite ajoutés aux résidus tyrosine sur le domaine intracellulaire des récepteurs (phosphorylation). Les résidus phosphorylés peuvent alors transmettre le signal au messager suivant dans le cytoplasme. Le signal est terminé par une phosphatase qui élimine les phosphates des résidus phosphotyrosine.

Plusieurs voies de signalisation sont activées par les récepteurs tyrosine kinases, notamment MAPK, PI3K, Src et PLC.

La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une maladie souche clonale maligne causée par une mutation somatique acquise qui fusionne, par translocation chromosomique, les gènes ABL et BCR sur les chromosomes 9 et 22.

Le gène BCR est normalement situé sur le chromosome numéro 22. Le gène ABL est normalement situé sur le chromosome numéro 9. La mutation BCR-ABL se produit lorsque des morceaux des gènes BCR et ABL se brisent et changent de place. Le morceau du chromosome 9 qui se détache comprend une partie du gène ABL. Lorsque cette pièce se déplace vers le chromosome 22, une partie du gène ABL s’attache au gène BCR. Le gène fusionné est appelé gène de fusion BCR-ABL. Le chromosome 22 modifié, qui contient le gène BCR-ABL, est appelé chromosome de Philadelphie.

Le BCR-ABL est présent chez presque tous les patients atteints d’un type de leucémie appelé leucémie myéloïde chronique.

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL inhibent l’enzyme tyrosine kinase BCR-ABL, qui est importante dans la pathogenèse de la leucémie myéloïde chronique. L’imatinib (Gleevec) a été le premier médicament à cibler spécifiquement la protéine tyrosine kinase BCR-ABL, c’est pourquoi il est connu comme un inhibiteur de la tyrosine kinase de première génération.

Le cancer du sein HER2-positif survient lorsque les cellules cancéreuses contiennent des quantités excessives d’une protéine favorisant la croissance appelée récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). La protéine provoque la croissance et la multiplication des cellules tumorales.

Les récepteurs de cytokines sont des glycoprotéines de surface cellulaire qui se lient spécifiquement aux cytokines et transduisent leurs signaux.

Les récepteurs nucléaires comprennent généralement un domaine d’activation N-terminal (fonction d’activation 1 ou AF1), un domaine central de liaison à l’ADN et un domaine C-terminal de liaison au ligand. Une seconde fonction d’activation dépendante du ligand (AF2) dans plusieurs récepteurs nucléaires a été bien caractérisée.

Les récepteurs nucléaires sont une famille de protéines intracellulaires qui interagissent avec les hormones stéroïdes, thyroïdiennes et rétinoïdes, qui sont des molécules liposolubles qui peuvent diffuser à travers la membrane cellulaire. Ces récepteurs se trouvent dans le cytoplasme et le noyau cellulaire. Un récepteur nucléaire typique est composé de plusieurs domaines fonctionnels comprenant un domaine de liaison à l’ADN, un domaine de liaison au ligand, un domaine de fonction d’activation 1 et un domaine de fonction d’activation 2. Le domaine de liaison à l’ADN est situé dans la région centrale du récepteur et composé de deux motifs en doigt de zinc qui sont responsables des interactions protéine-ADN. Le domaine de liaison à l’ADN est responsable du ciblage des récepteurs vers leurs éléments de réponse hormonale (HRE). Le domaine de liaison au ligand est situé à l’extrémité C-terminale et est composé de séquences responsables des interactions entre les ligands, de l’activation de la transcription nucléaire, de la liaison aux protéines chaperons et de la dimérisation avec d’autres récepteurs. Le domaine de liaison à l’ADN est bien conservé parmi les différents récepteurs nucléaires alors que le domaine de liaison au ligand est modérément conservé par rapport au domaine de liaison à l’ADN. Les domaines AF1 et AF2 régulent l’activation du récepteur. L’activité de l’AF1 est indépendante de la liaison du ligand alors que l’activité du domaine AF2 dépend de la liaison du ligand. Lors de l’interaction avec les ligands hormonaux, les complexes hormone-récepteur sont activés, servent de facteurs de transcription et se lient directement aux éléments cis dans les gènes cibles, initiant la transcription génique.

Un élément de réponse hormonale complet consiste en deux séquences palindromiques centrales disposées en répétition inversée, toujours séparées par 3 paires de bases.

Dans les cellules non stimulées, les récepteurs nucléaires sont associés à des chaperons, qui suppriment l’activité des récepteurs. Lors de la liaison des ligands aux récepteurs nucléaires, les chaperons sont dissociés des récepteurs, entraînant des changements de conformation des récepteurs et l’exposition des signaux de localisation nucléaire.

Les complexes ligand-récepteur forment souvent des homodimères ou des hétérodimères et sont transloqués du cytoplasme vers le noyau, initiant la transcription du gène. L’activation des facteurs de transcription du récepteur nucléaire est régulée par les domaines AF1 et AF2 du récepteur nucléaire. Ces domaines recrutent et activent des cofacteurs de récepteurs nucléaires qui sont des enzymes comprenant des acétylases, des désacétylases, des méthylases, des kinases et des ubiquitinases. Ces cofacteurs jouent un rôle dans la régulation de la formation des complexes d’initiation de la transcription, de la conformation des éléments cibles de l’ADN, ainsi que de la dégradation et du recyclage des récepteurs nucléaires.

Une fois que l’acétylation des histones a permis la réorganisation de la chromatine, plusieurs autres complexes de protéines se lient à l’ADN pour initier la transcription. Le facteur de transcription TFIID est un complexe de protéines qui se lie à une séquence TATAA sur l’ADN à environ 25 à 30 nucléotides en amont du site d’initiation. TFIID comprend une protéine de liaison TATAA (TBP) qui se lie directement à la séquence TATAA et une série d’autres facteurs associés à la TBP. Le TBP se lie alors à un deuxième facteur de transcription basal, le TFIIB. Cela permet la liaison de l’ARN polymérase II au complexe qui est ensuite entièrement activé par la liaison d’un assortiment d’autres facteurs de transcription, TFIIF, TFIIE, TFIIH.

Le récepteur nucléaire influence la transcription à travers des protéines spécifiques qui interagissent à la fois avec le récepteur nucléaire sur son site de reconnaissance et avec le complexe ARN polymérase sur son site d’initiation de la transcription. Cette interaction est possible car l’ADN peut former des boucles qui opposent étroitement les récepteurs nucléaires et le complexe de pré-initiation.

Les récepteurs nucléaires peuvent également réguler l’expression des gènes en supprimant la transcription. Par exemple, les glucocorticoïdes suppriment les effets du facteur de transcription nucléaire facteur kb qui stimule les gènes dans le cadre de la réponse inflammatoire. Les glucocorticoïdes réduisent l’inflammation via cet effet.