Principes de Pharmacocinétique

Le devenir d’un médicament dans l’organisme se déroule en quatre étapes : absorption, distribution, métabolisme, excrétion, soit sous forme inchangée soit après biotransformation. La pharmacocinétique décrit le mouvement du médicament à travers le corps, ou comment le corps traite le médicament. La pharmacocinétique concerne l’étude de la vitesse de tels processus tels que l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion et et leur relation avec la réponse pharmacologique, thérapeutique ou toxique. Elle permet de déterminer les paramètres caractérisant ces processus. L’objectif de la pharmacocinétique est de rendre compte quantitativement de la quantité de médicament qui est entrée dans l’organisme (la dose de biodisponibilité) depuis le moment de l’administration jusqu’à ce qu’elle soit complètement éliminée. Elle concerne l’étude de la évolution dans le temps de l’absorption, de la distribution, du métabolisme et de l’excrétion du médicament. Des études pharmacocinétiques sont utilisées pour déterminer les doses thérapeutiques avec un profil adéquat de concentration médicamenteuse en fonction du temps. Les principaux objectifs de la pharmacocinétique clinique comprennent l’amélioration de l’efficacité et la diminution de la toxicité du traitement médicamenteux d’un patient. Le développement de fortes corrélations entre les concentrations de médicaments et leurs réponses pharmacologiques a permis aux cliniciens d’appliquer les principes pharmacocinétiques à des situations de patients pertinentes.

L’aire sous la courbe de concentration en fonction du temps représente une mesure de l’exposition systémique totale au médicament après l’administration. L’aire sous la courbe est utilisée pour quantifier les aspects du profil concentration plasmatique-temps d’un médicament administré (et/ou de ses métabolites, qui peuvent ou non être eux-mêmes pharmacologiquement actifs). Ceux-ci inclus: Cmax: la concentration maximale ou l’exposition systémique maximale. Tmax: le temps de concentration maximale ou d’exposition systémique maximale. T1/2 ou demi-vie: temps nécessaire pour que la concentration du médicament dans le sang ou dans le corps diminue de moitié.

L’aire sous la courbe est une mesure de la biodisponibilité, qui est définie comme la fraction ou le pourcentage d’un médicament qui atteint la circulation systémique après son administration. Il prend une valeur maximale sous administration intraveineuse, et est généralement moindre après administration orale.

Aux doses thérapeutiques, la modification de la quantité de médicament dans le corps ou la modification de sa concentration plasmatique due à l’absorption, la distribution, la liaison, le métabolisme ou l’excrétion est proportionnelle à sa dose, qu’elle soit administrée en une seule dose ou en plusieurs doses. Dans de telles situations, on dit que les processus de vitesse suivent une cinétique de premier ordre ou linéaire. Les paramètres pharmacocinétiques qui décrivent l’évolution dans le temps d’un médicament dans le corps ne sont pas affectés par la dose dans la mesure où la pharmacocinétique du médicament est indépendante de la dose. Dans la clairance de premier ordre, la quantité de médicament éliminée par unité de temps est proportionnelle à la concentration ; un pourcentage constant de médicament est éliminé par unité de temps. Dans une clairance d’ordre zéro, une quantité constante de médicament est éliminée par unité de temps.

La pharmacodynamie fait référence à la relation entre la concentration du médicament au site d’action et l’effet résultant, y compris l’évolution dans le temps et l’intensité des effets thérapeutiques et indésirables. L’effet d’un médicament présent sur le site d’action est déterminé par la liaison de ce médicament avec un récepteur. L’effet d’un médicament présent sur le site d’action est déterminé par la liaison de ce médicament avec un récepteur.

Étant donné que la pharmacocinétique définit la relation mathématique qui existe entre la dose d’un médicament et le profil concentration plasmatique-temps du médicament et que la pharmacodynamique étend cette relation à la corrélation entre les concentrations plasmatiques du médicament et l’effet pharmacologique, la relation dose-effet peut être déterminée en liant le comportement pharmacocinétique du médicament à des informations sur l’activité pharmacodynamique. Cela nécessite que les concentrations quantifiables de médicament (ou de métabolites) dans le plasma (circulation systémique) soient liées à la concentration au site d’action. En utilisant les paramètres pharmacocinétiques et des modèles pharmacocinétique-pharmacodynamiques, il est possible de prédire la réponse pharmacodynamique à certains médicaments ; cela fournit des informations utiles pour comprendre l’action des médicaments et pour établir des zones thérapeutiques et déterminer le schéma posologique.

Une fois qu’un médicament est ingéré, il est absorbé par le système digestif et atteint le système porte hépatique. Il est transporté par la veine porte dans le foie avant d’atteindre le reste du corps. Le foie métabolise de nombreux médicaments, parfois à un point tel que seule une petite quantité de médicament actif sort du foie vers les veines sus-hépatiques et la circulation systémique. Ce premier passage par le foie réduit donc fortement la biodisponibilité du médicament. D’autres voies d’administration telles que les voies intraveineuse, intramusculaire et sublinguale évitent l’effet de premier passage car elles permettent aux médicaments d’être absorbés directement dans la circulation systémique.

La clairance totale d’un médicament fait référence au volume de plasma complètement épuré du médicament par unité de temps par toutes les voies et mécanismes.

Le volume de distribution (Vd) est un indicateur important de l’étendue de la distribution du médicament dans les fluides corporels et les tissus. Vd relie la quantité de médicament dans le corps à la concentration mesurée dans le plasma (C). Ainsi, V est le volume requis pour tenir compte de tout le médicament dans le corps si les concentrations dans tous les tissus sont les mêmes que la concentration plasmatique. Un grand volume de distribution indique généralement que le médicament se distribue abondamment dans les tissus et les fluides corporels. Inversement, un petit volume de distribution indique souvent une distribution limitée du médicament.

Les changements de la liaison aux protéines plasmatiques ont des répercussions sur le volume de distribution des médicaments avec un petit Vd et qui sont fortement fixés aux protéines plasmatiques. Les changements de la liaison aux protéines plasmatiques des médicaments avec un grand Vd affectent peu leur Vd. Les changements de la liaison aux protéines tissulaires n’influencent peu la cinétique des médicaments avec un petit Vd, mais ils peuvent affecter la réponse pharmacologique. Les changements de la liaison aux protéines tissulaires des médicaments avec un grand Vd modifient leur cinétique et probablement leur dynamique.

La vidange gastrique est le principal facteur déterminant la vitesse d’absorption de la plupart des médicaments. La plupart des médicaments sont des acides ou des bases organiques faibles, existant sous des formes non ionisées et ionisées dans un environnement aqueux. La forme non ionisée est généralement un liposoluble (lipophile) et diffuse facilement à travers les membranes cellulaires. La forme ionisée a une faible solubilité dans les lipides (mais une solubilité élevée dans l’eau – c’est-à-dire hydrophile) et une résistance électrique élevée et ne peut donc pas pénétrer facilement les membranes cellulaires.

La proportion de la forme non ionisée présente (et donc la capacité du médicament à traverser une membrane) est déterminée par le pH environnemental et le pKa du médicament (constante de dissociation acide). Le pKa est le pH auquel les concentrations des formes ionisées et non ionisées sont égales. Lorsque le pH est inférieur au pKa, la forme non ionisée d’un acide faible prédomine, mais la forme ionisée d’une base faible prédomine. Ainsi, dans le plasma (pH 7,4), le rapport des formes non ionisées aux formes ionisées pour un acide faible (par exemple, avec un pKa de 4,4) est de 1:1000 ; dans le liquide gastrique (pH 1,4), le rapport est inversé (1000:1). Par conséquent, lorsqu’un acide faible est administré par voie orale, la majeure partie du médicament dans l’estomac est non ionisée, ce qui favorise la diffusion à travers la muqueuse gastrique. Pour une base faible avec un pKa de 4,4, le résultat est inversé ; la majeure partie du médicament dans l’estomac est ionisée.

La diffusion des gaz à travers une membrane est définie par la loi de Fick. En termes simples, cette loi stipule que la vitesse de diffusion d’un gaz à travers une membrane dépend de facteurs tels que le gradient de cocentration du gaz à travers la membrane, la surface et l’épaisseur de la membrane.

Le transporteur multidrogue P-glycoprotéine (P-gp), codé par le gène MDR1 (ABCB1), appartient à la famille des transporteurs membranaires de cassettes de liaison à l’ATP (ABC). Elle est une pompe d’efflux actionnée par l’ATP. La glycoprotéine P (ABCB1) limite l’absorption intestinale de ses substrats et est un site fréquent d’interactions médicamenteuses.

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